Αλέξανδρος Γεράκης, Νεφρολόγος, Διδάκτωρ ΕΚΠΑ,
Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αφενός αύξηση της επίπτωσης των κακοηθειών και αφετέρου παράταση της ζωής των ασθενών, γεγονός που οφείλεται στην χρήση ολοένα και πιο αποτελεσματικών θεραπειών. Έτσι, έχει αυξηθεί ο επιπολασμός αλλά και η μέση ηλικία των καρκινοπαθών. Συνεπώς, οι ασθενείς με κακοήθειες παρουσιάζουν ολοένα και πιο συχνά αυξημένη συνοσηρότητα (διαβήτης, καρδιακή και νεφρική ανεπάρκεια, κ.α.).
Στους παραπάνω ασθενείς, ο νεφρολόγος καλείται να συνδράμει στην αντιμετώπιση νεφρολογικών προβλημάτων, όπως η οξεία νεφρική βλάβη και οι βαριές ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Η πολυπλοκότητα των περιστατικών και η ανάπτυξη νέων, ποικίλων και καινοτόμων φαρμακευτικών παραγόντων επιβάλλει την ανάγκη για συνεχή επιμόρφωση των νεφρολόγων. Για αυτό τον λόγο έχει προταθεί η ίδρυση της υπο-ειδικότητας της ογκο-νεφρολογίας, η οποία ήδη εξασκείται σε ειδικά κέντρα του εξωτερικού.
Α. ογκονεφρολογία
Τα κύρια γνωστικά αντικείμενα της ογκο-νεφρολογίας είναι τα εξής:
- Ηλεκτρολυτικές διαταραχές και διαταραχές οξεοβασικής ισορροπίας
- Οξεία ή χρόνια νεφρική βλάβη
- “Παρανεοπλασματικές” και μη σπειραματικές παθήσεις
- Νεφροτοξικότητα φαρμάκων
- Καρκίνος νεφρού-διάγνωση και θεραπεία
- Συμπαγείς όγκοι και αιματολογικές παθήσεις (βασικές γνώσεις)
1.Ηλεκτρολυτικές διαταραχές
Παρουσιάζουν δύο ξεχωριστά χαρακτηριστικά, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Πρώτον, παρατηρούνται πιο συχνά ψευδείς διαταραχές, που αποδίδονται σε ειδικούς αναλυτικούς εργαστηριακούς λόγους π.χ. ψευδο-υπονατριαιμία και (σπανιότερα) υπερφωσφοραιμία σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Δεύτερον, οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές είναι συχνά πολλαπλές. Ο συχνότερος συνδυασμός είναι η υπονατραιμία, υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υπασβεστιαιμία, λόγω απωλειών από το γαστρεντερικό (συχνές διάρροιες) και τους νεφρούς (σωληναριακή βλάβη).
Η υπονατριαιμία αποτελεί την συχνότερη διαταραχή σε ασθενείς με κακοήθειες. Οι αιτίες της αναζητούνται όπως και στο γενικό πληθυσμό. Υπάρχουν όμως ιδιαιτερότητες. Παρατηρείται,π χ ως παρανεοπλαστική εκδήλωση το σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH σε ασθενείς με μικροκυτταρικό Ca πνεύμονα. Η υπερνατριαιμία είναι σπανιότερη και συχνά προμηνύει κακή έκβαση.
Εκτός από τις διαταραχές του νατρίου,η υπο-υπερ φωσφοραιμία, η υπο- υπερκαλιαιμία, η υπομαγνησιαιμία και η υπο-υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι απειλητικές για την ζωή του ασθενούς. Η αντιμετώπισή τους δεν πρέπει να περιορίζεται σε διόρθωση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών στον ορό. Η αναζήτηση των αιτίων και των παθοφυσιολογικών μηχανισμών βοηθάει στην ορθολογική αντιμετώπιση, π.χ. διακοπή ανταγωνιστών της αντλίας των πρωτονίων (PPIs) σε υπομαγνησιαιμία, η οποία προκαλεί υποπαραθυρεοειδισμό και ακολούθως υπασβεστιαιμία.
2.Οξεία και χρόνια νεφρική βλάβη
Η οξεία νεφρική βλάβη οφείλεται, σύμφωνα με την κλασσική διάκριση, σε προνεφρικά, ενδονεφρικά αίτια και μετανεφρικά αίτια. Υποστηρίζεται τελευταία ότι η διάκριση αυτή έχει κυρίως διδακτική αξία. Υπάρχουν και σε αυτό το πεδίο ιδιαιτερότητες στους καρκινοπαθείς. Για παράδειγμα, τα αντινεοπλασματικά φάρμακα διαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στην πρόκληση νεφροπαρεγχυματικής βλάβης. Το σύνδρομο λύσης του όγκου (κυρίως σε αιματολογικές κακοήθειες) και η θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, είναι συχνά αίτια οξείας νεφρικής βλάβης.
Η αποφρακτική (μετανεφρική ) νεφροπάθεια οφείλεται κυρίως σε ενδοαυλικές εξεργασίες του ουρητήρα ή σε εξω-αυλική πίεση του ουρητήρα από την νεοπλασματική μάζα. Αξίζει να σημειωθεί ότι η απουσία διάτασης πυελοκαλυκικού συστήματος δεν αποκλείει την αποφρακτική νεφροπάθεια σε χωροκατακτητικές εξεργασίες με κοιλιακή εντόπιση (εγκλωβισμός των νεφρικών δομών και αδυναμία έκπτυξης της νεφρικής πυέλου).
3.Παρανεοπλασματικές” και μη σπειραματικές παθήσεις
Μπορεί να προηγηθούν της εμφάνισης της κακοήθειας, όπως η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα του καρκίνου του Ca προστάτου ή του πνεύμονα και η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων που μπορεί να εκδηλωθεί ως βαρύ νεφρωσικό σύνδρομο σε Hodgkin λέμφωμα ή λευχαιμία. Βέβαια, όπως και ο γενικός πληθυσμός μπορούν να εκδηλώσουν πρωτοπαθή νεφροπάθεια, άσχετη με την κακοήθεια.
4.Νεφροτοξικότητα φαρμάκων
Αποτελεί ίσως το πιο δύσκολο γνωστικό πεδίο για πολλούς λόγους:
Πρώτον, το ίδιο φάρμακο προσβάλλει διάφορα τμήματα του νεφρικού παρεγχύματος στα σπειράματα (π.χ. ενδοθήλιο ή ποδοκύτταρα),σωληνάρια (π.χ. εγγύς ή άπω) ή προκαλεί διαταραχές στην μικροκυκλοφορία. Ανάλογα με την εντόπιση της βλάβης παρατηρείται το αντίστοιχο κλινικό σύνδρομο.
Δεύτερον, σημειώνεται έκρηξη παραγωγής νέων φαρμάκων που βασίζονται σε βιοτεχνολογία αιχμής. Τα φάρμακα αυτά έχουν άγνωστο, στους περισσότερους νεφρολόγους, τρόπο δράσης, γνώση που είναι όμως απαραίτητη για την κατανόηση και του μηχανισμού της νεφρικής βλάβης (π.χ. οι αναστολείς του ανοσιακού ελέγχου, όπως θα αναφερθεί κατωτέρω).
Τρίτον, είναι πολυπληθή και είναι σχεδόν αδύνατο να απομνημονευθούν όλα.
Τέταρτον πολλά φάρμακα αποβάλλονται αυτούσια ή μέσω των μεταβολιτών τους από τους νεφρούς. Η δοσολογία των φαρμάκων αυτών τροποποιείται ανάλογα με την σπειραματική διήθηση. Ο νεφρολόγος καλείται να εκτιμήσει καταρχήν το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας. Δυστυχώς, οι υπολογισμοί με βάση την κρεατινίνη έχουν μειονεκτήματα στους καρκινοπαθείς. Επίσης συγκεκριμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα μειώνουν την σωληναριακή απέκκριση της κρεατινίνης και εκδηλώνουν ψευδο- οξεία νεφρική ανεπάρκεια (όπως οι ALK και οι CDK4/6 αναστολείς).
Οι μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας με βάση την cystatin C, που αποτελεί πιο σύγχρονη εναλλακτική πρόταση, φαίνεται ότι δεν βοηθούν. Η ουσία αυτή, η οποία ανευρίσκεται αποκλειστικά στα εμπύρηνα κύτταρα, κυκλοφορεί σε αυξημένα επίπεδα στον ορό των καρκινοπαθών, γεγονός που μειώνει την αξιοπιστία της μεθόδου.
Πέμπτον, και το σπουδαιότερο, η αντινεοπλασματική αγωγή βασίζεται στον συνδυασμό πολλών και διαφορετικών θεραπευτικών μέσων. Συνδυάζονται παράλληλα τα χημειοθεραπευτικά (στοχευμένα ή μη) με την ανοσοθεραπεία, την ακτινοβολία, την χορήγηση ειδικών ραδιενεργών ουσιών, τις χειρουργικές και ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές κ.ά.
Χρειάζεται λεπτομερής μελέτη και γνώση των προτύπων αλλά και της συχνότητας της νεφρικής βλάβης που προκαλεί το κάθε ένα από τα παραπάνω μέσα. Δυστυχώς η διάκριση είναι δύσκολη. Όπως σε κάθε διαγνωστική πρόκληση, η λήψη του ιστορικού και η κλινική εξέταση και οξυδέρκεια, θα θέσουν την πιθανότερη διάγνωση, προκειμένου είτε να απομονωθεί το ένοχο φάρμακο είτε η νεφρική βλάβη να αποδοθεί σε συγκεκριμένη θεραπευτική πράξη.
5.Καρκίνος νεφρού-διάγνωση και θεραπεία
Ο νεφρολόγος συχνά θα διαγνώσει κακοήθειες του ουρογεννητικού συστήματος. Η διάκριση των απλών ή επιπεπλεγμένων κύστεων από νέο-εξεργασίες πρέπει να γίνεται με ακρίβεια και ασφάλεια. Συχνά παρατηρείται αποφυγή της χορήγησης παραμαγνητικής ουσίας σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Ο νεφρολόγος θα εκτιμήσει το διαγνωστικό όφελος συγκριτικά με τον κίνδυνο πρόκλησης νεφρικής βλάβης. Η τοξικότητα από την χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας ή ακόμη και ιωδιούχων σκιαγραφικών έχει μάλλον υπερεκτιμηθεί.
Απαραίτητη η προεγχειρητική εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας, ιδίως όταν τίθεται το ερώτημα της μερικής ή ολικής νεφρεκτομής. Πολλές φορές λόγω νεφρικής ανεπάρκειας επιλέγονται ελάχιστες επεμβατικές τεχνικές. Η νεφροτοξικότητα είναι ακόμη πιο απειλητική στους ασθενείς με Ca νεφρού που έχουν υποστεί νεφρεκτομή.
6.Συμπαγείς όγκοι και αιματολογικές παθήσεις (Βασικές γνώσεις)
Ο ρόλος του νεφρολόγου είναι συμβουλευτικός στην αντιμετώπιση των κακοηθειών. Η απόκτηση βασικών γνώσεων είναι απαραίτητη προκειμένου να γνωρίζει τα είδη των κακοηθειών, πια έχουν ταχύτερο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, πια διηθούν τους νεφρούς. Π.χ. η νεφροτοξικότητα μπορεί να είναι ασυνήθης σε βλεννοπαραγωγούς όγκους (θρομβωτική μκροαγγειοπάθεια) .
Β. Νεφροτοξικότητα από την ανοσοθεραπεια
Η ανοσοθεραπεία αποτελεί το πιο πρόσφατο κλινικό πρόβλημα που αξίζει να αναφερθεί σε μεγαλύτερη έκταση.
Τα καρκινικά κύτταρα έχουν μηχανισμούς προκειμένου να διαφεύγουν από το φυσική ανοσία του οργανισμού. Η ανοσοθεραπεία προκαλεί επαναφορά της δράσης του ανοσιακού συστήματος. Τα αποτελέσματα στην αντιμετώπιση των κακοηθειών είναι θεαματικά. Όμως, η ανοσιακή απάντηση δεν είναι ειδική και προκαλεί ανοσο-επαγόμενες παρενέργειες (δερματίτιδες, κολίτιδες, ηπατίτιδες κ.ά). Σπάνια σχετίζονται με νεφροτοξικότητα, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως εξής: βαριές ηλεκτρολυτικές διαταραχές, οξεία νεφρική νόσος, διάμεση νεφρίτιδα και σπάνια διάμεση νεφρίτιδα. Δεν είναι γνωστή η επίπτωση. Κυμαίνεται σύμφωνα με τις βιβλιογραφικές αναφορές από 3 έως και 30%. Θεωρείται, όμως, ότι έχει υποεκτιμηθεί.
Η βέλτιστη και ασφαλής αντιμετώπιση των διαφόρων νεφριτίδων προϋποθέτει ακριβή διάγνωση. Η βιοψία του νεφρού εφόσον υπάρχει ένδειξη μπορεί να βοηθήσει. Αρχικά, η αμερικανική εταιρεία κλινικής νεφρολογίας (ASCO) αποθάρρυνε την διενέργεια νεφρικής βιοψίας σε αυτούς τους ασθενείς, παρά μόνο σε όσους δεν έχουν ανταποκριθεί στη κορτικοθεραπεία. Αντίθετα, η ευρωπαϊκή εταιρεία ιατρικής ογκολογίας (ESMO) και η εταιρεία ανοσοθεραπείας για τον καρκίνο (SITC) προτείνουν την διενέργεια βιοψίας, εφόσον υπάρχει ένδειξη, πριν την χορήγηση κορτικοειδών.
Πρόσφατα, το Νεφρολογικό Τμήμα του Νοσοκομείου Υγεία με την συνεργασία όλων των ογκολογικών κλινικών Υγεία και Μητέρα και του παθολογονατομικού εργαστηρίου της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών εξέτασε τον ρόλο της ιστολογικής μελέτης σε 17 ασθενείς με διάφορες συμπαγείς κακοήθειες. Όλοι ελάμβαναν ανοσοθεραπεία (οι περισσότεροι Pembrolizumab) είτε ως μονοθεραπεία ή είτε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Η αναμενόμενη ιστολογική βλάβη ήταν η διάμεση νεφρίτιδα (στο 80-90% των περιπτώσεων, σύμφωνα με τις αρχικές αναφορές) .Ωστόσο στους ασθενείς μας, εκτός από διάμεση νεφρίτιδα, παρατηρήθηκε μεγάλη ποικιλία ιστολογικών βλαβών από οξεία σωληναριακή νέκρωση έως και πιο σπάνιες, όπως εικόνα ομοιάζουσα με νεφρίτιδα του λύκου και αμυλοείδωση. Με βάση την συνεκτίμηση και των αποτελεσμάτων αυτών, οι θεράποντες ογκολόγοι αποφάσισαν την απόσυρση, την διακοπή προσωρινή ή μόνιμη της ανοσοθεραπείας αλλά και την διακοπή ή έναρξη κορτικοθεραπείας. Επίσης, έτσι αποφάσισαν την επαναχορήγηση της ανοσοθεραπείας (π.χ. σε σωληναριακή νέκρωση) ή μόνιμη διακοπή (π.χ. βαριά ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα).
Γ. Επίλογος
Η αποστολή της ογκονεφρολογίας είναι η συνδρομή στους θεράποντες ογκολόγους όσον αφορά στην αναγνώριση, αντιμετώπιση και εφόσον είναι δυνατόν στην πρόληψη των νεφρικών συμβαμάτων. Η συνεργασία όχι μόνο με τον θεράποντα ογκολόγο ή αιματολόγο αλλά και με τις άλλες ειδικότητες που έχουν εμπλακεί (π.χ. καρδιολόγους, ενδοκρινολόγους) είναι απαραίτητη για το όφελος των ασθενών με κακοήθεια.